项目名称

高血压血管重构新机制和临床干预体系创建及应用

拟提名奖项

2024年度华夏医学科技奖科技进步类

主要完成单位

单位1 中山大学附属第八医院（深圳福田）

单位2 澳门科技大学

单位3 苏州大学

单位4 中山大学孙逸仙纪念医院

单位5 东莞东华医院有限公司

单位6 中山大学

推荐意见

血管重构是高血压最重要的危害，导致心、脑和肾脏等靶器官损害后果，也是世界各国高血压防控工作中最核心的共性难题。该项目团队发现血管衰老是高血压血管重构关键环节，并据此开展系列基础和临床转化应用的研究，有效地减少了心血管事件的发生，开辟了高血压—炎性衰老—血管损伤的研究方向，并取得系列进展。本项目不仅拓展了传统的高血压治疗方案和预防策略，具有极高的临床应用价值和社会效益。

我单位认真审核项目填报各项内容，确保材料真实有效，同意推荐其申报2024年度华夏医学科技奖。

项目简介

随着年龄增长，高血压患病率迅速升高，而增高的血压通过促进血管重构导致心、脑和肾脏等靶器官损害。如何有效逆转高血压血管重构，这是世界各国高血压防控工作中最核心共性难题。目前临床实践中采取降压、调脂、抗血小板等治疗策略，取得一定成效。但是心脑血管疾病防控效果仍不理想，部分患者尽管按上述方案积极干预，病情仍恶化。由此，本项目提出设想高血压血管重构是否存在新机制，据此能否找到新的干预策略，以进一步减少心脑血管疾病发生？

在国家自然科学基金等资助下，本团队发现炎性衰老是高血压血管重构重要机制，并据此开展系列基础和临床转化应用的研究，有效地减少心脑血管事件的发生，并取得重要突破。

一、突破原思维定势，创新发现代谢紊乱所致炎性衰老是高血压血管重构重要机制，并寻找到新的干预靶标。本项目开创性补充了端粒稳态维持在抗衰老中的核心机制，首次揭示了GATA6在衰老血管中表达上调并与炎性相关的合成表型有关，新发现血清补体成分C5a是血管衰老核心炎性成分，明确了ALKBH1去甲基化修饰作为代谢紊乱所致炎性衰老的关键表观遗传机制。而代谢性炎症加速高血压血管重构，正是通过上述机制诱导衰老相关分泌表型产生，启动血管平滑肌细胞转分化的过程。上述发现，发表在Kidney Int(2023), J Clin Invest(2021), Cardiovasc Res，Hypertension(2018), Signal Transduct Target Ther(2021),  Arterioscler Thromb Vasc Biol和Nucleic Acids Res等期刊，得到业内广泛关注和高度评价，其中J Clin Invest(2021)入选为高价值TOP100论文， J Clin Invest(2021)和Hypertension(2018)被国家自然科学基金委作为资助成果报道，获国际高血压学会优秀原创研究等奖项，受邀编写代谢性肝病与心血管疾病国际临床指南。

二、基于炎性衰老特征，建立高血压血管重构和心脑血管事件易患人群的早期筛查和预警体系。本项目新发现以花生四烯酸表氧化物和色素上皮衍生因子为代表的代谢相关生物标志物可用于高血压血管重构的早期筛查；血管钙化是高血压血管重构最常见表现，申请人创新开发新型CT血管钙化积分分析和统计软件，用于血管钙化早期筛查和检测。上述成果发表在Circulation(2022), Cell Rep等期刊，获国家发明专利等授权1项，中国产学研合作创新奖等多个科技奖励，广东省卫健委将本项目成果认定为卫生健康适宜技术推广项目，已在20余家医疗机构推广，部分专利和成果经过转化知识产权总估值4000万元。

三、基于抗炎性衰老药物的研发，探索高血压血管重构的临床早期干预策略。确定抗衰老蛋白Sirtuin-6抑制血管重构的重要作用，在上述基础上发掘血管重构新的干预靶点和新药研发，研究天然化合物的抗炎性衰老活性并评价其疗效。发现辣椒碱、矢车菊素等天然化合物上调Sirtuin-6延缓衰老进程，以及小分子化合物C1632、1-甲基烟酰胺抑制衰老相关分泌表型，减轻高血压血管重构。相关成果发表在 J Clin Invest(2022), Hypertension(2022), Signal Transduct Target Ther, Pharmacol Res等期刊。其中J Clin Invest(2022)入选为ESI高引用论文，被国家自然科学基金委作为资助成果报道。基于以上成果，牵头制定我国血管钙化临床专家共识，获国际专利2项与国家发明专利6项，中国药学发展奖等多个科技奖励，并与上海和黄药业、恒瑞医药等创新医药企业联合牵头多项重大临床研究，积极推动成果转化应用。

主要完成人

（职称、完成单位、工作单位）

1. 黄辉（教授，主任医师、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、作为项目牵头人统筹项目设计和执行，发现炎性衰老是高血压血管重构的创新机制，血管重构早期筛查和干预药物的相关知识产权成果获授权。）

2. 罗培（副教授、澳门科技大学、澳门科技大学、参与中药成分提取和药效评价，小分子药物的靶向递送研究。）

3. 李杨欣（教授、苏州大学、探究炎性衰老促进高血压血管重构的创新机制。）

4. 严励（教授、中山大学孙逸仙纪念医院、探究血管炎性衰老的生物标志物。）

5. 谢晨（助理研究员、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、发掘衰老过程中端粒稳态调控的新机制。）

6. 欧阳柳（医师，中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、探究炎性衰老促进高血压血管重构的创新机制。）

7. 陈艳莲（助理研究员、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、发掘衰老过程中端粒稳态调控的新机制。）

8. 尹力（医师、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、探究炎性衰老促进高血压血管重构的创新机制和干预药物。）

9. 苏晓燕（主任医师、东莞东华医院有限公司、东莞东华医院有限公司、探究炎性衰老促进高血压血管重构的创新机制。）

10. 黎文信（医师、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、探究炎性衰老促进高血压血管重构的创新机制。）

11. 罗冬玲（医师、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、探究炎性衰老促进高血压血管重构的创新机制和干预药物。）

12. 刘艾婷（医师、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、探究炎性衰老促进高血压血管重构的创新机制。）

13. 张郑志鹏（无职称、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、探究炎性衰老促进高血压血管重构的创新机制和干预药物。）

14. 张铭烜（无职称、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、参与高血压血管重构机制的实验探索。）

15. 刘瑶（无职称、中山大学附属第八医院（深圳福田）、中山大学附属第八医院（深圳福田）、参与高血压血管重构机制的实验探索。）

代表性论文

专著目录

论文1.Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 Deletion-Mediated Kynurenine Insufficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Exacerbates Arterial Calcification、Circulation、2022; 145:1784–1798、第一作者：欧阳柳，于长江、通讯作者：邹明辉，丁叶，黄辉

论文2. The transcription factor GATA6 accelerates vascular smooth muscle cell senescence-related arterial calcification by counteracting the role of anti-aging factor SIRT6 and impeding DNA damage repair、Kidney Int、2023; 105(1):115-131、第一作者：李晓雪、通讯作者：黄辉

论文3. SIRT6 protects vascular smooth muscle cells from osteogenic transdifferentiation via Runx2 in chronic kidney disease、J Clin Invest、2022; 132(1):e150051、第一作者：黎文信，冯伟镜，苏晓燕，罗冬玲、通讯作者：黄辉

论文4. ALKBH1-demethylated DNA N6-methyladenine modification triggers vascular calcification via osteogenic reprogramming in chronic kidney disease、J Clin Invest、2021;131(14):e146985、第一作者：欧阳柳，苏晓燕，黎文信，唐良秋、通讯作者：黄辉

论文5. C5a-C5aR1 induces endoplasmic reticulum stress to accelerate vascular calcification via PERK-eIF2α-ATF4-CREB3L1 pathway、Cardiovasc Res、2023; 119(15):2563-2578、第一作者：刘艾婷、通讯作者：黄辉

论文6. Capsaicin Attenuates Arterial Calcification Through Promoting SIRT6-Mediated Deacetylation and Degradation of Hif1α (Hypoxic-Inducible Factor-1 Alpha)、Hypertension、2022;79(5):906-917、第一作者：罗冬玲，黎文信、通讯作者：黄辉

论文7. Stem cell-derived exosomes prevent pyroptosis and repair ischemic muscle injury through a novel exosome/circHIPK3/ FOXO3a pathway、Theranostics、 2020;10(15):6728-6742、第一作者：严兵、张瑜、梁春、刘斌，通讯作者：李杨欣

论文8. Downregulated Serum 14, 15-Epoxyeicosatrienoic Acid Is Associated With Abdominal Aortic Calcification in Patients With Primary Aldosteronism、Hypertension、2018.71(4):592-598、第一作者：刘品明，张少玲，高静伟、通讯作者：黄辉，严励

论文9. TRF2 recruits nucleolar protein TCOF1 to coordinate telomere transcription and replication、Cell Death Differ 、2020;28(3):1062–1075、第一作者：聂鑫，肖丹青、通讯作者：刘海英，黄辉，赵勇

论文10. Human cells lacking coilin and Cajal bodies are proficient in telomerase assembly, trafficking and telomere maintenance、Nucleic Acids Research、2015;43(1): 385-395、第一作者：陈艳莲、通讯作者：陈实，赵勇

知识产权名称

专利1：CT钙化积分统计软件、授权号：2020SR1269748、发明人：黄辉，韩峰。权利人：中山大学附属第八医院（深圳福田）；中山大学肿瘤防治中心

专利2：Caffeoylquinic acid-rich extract and preparation as well as use thereof、US 10,342,777 B2、发明人：罗培，张志锋，张浩、权利人：澳门科技大学

专利3：Method of identifying and screening drug candidate for preventing and/or treating ischemic myocardial disease、2013101632、发明人：罗培，周华，董更婷、权利人：澳门科技大学 

专利4. 矢车菊素在防治血管钙化中的应用、ZL202210160209.9。发明人：黄辉，尹力，张郑志鹏、权利人：中山大学附属第八医院

专利5：1-甲基烟酰胺在制备抗血管钙化药物中的应用、ZL202310133152.8、黄辉，朱慧瑾，陈艳莲，谢晨、权利人：中山大学附属第八医院

专利6：1,2,4 三唑并 4,3-B 哒嗪衍生物在制备抗衰老药物中的应用、ZL202310133147.7、发明人：陈艳莲，谢晨，黄辉，马建帅、权利人：中山大学附属第八医院

专利7：1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备治疗慢性肾病的药物中的应用、ZL202310133146.2、发明人：黄辉，谢晨，陈艳莲，李晓雪、权利人：中山大学附属第八医院

专利8：1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗炎症因子风暴药物中的应用、ZL202011426275.3、发明人：赵勇，谢晨，陈艳莲，金和平、权利人：中山大学 

专利9：1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用、ZL201810797573.X、发明人：赵勇，陈艳莲 、权利人：中山大学

专利10：1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗新冠病毒药物中的应用、ZL202011429563.4、发明人：赵勇，谢晨，陈艳莲, 金和平、权利人：中山大学